A utilização de animais na pesquisa biomédica e nas Ciências do Movimento Humano tem contribuído significativamente para a compreensão de mecanismos fisiológicos, moleculares e celulares. Modelos animais permitem controlar variáveis ambientais, genéticas, nutricionais e experimentais que dificilmente poderiam ser controladas em seres humanos. Também possibilitam a realização de análises invasivas, coleta seriada de tecidos e manipulação direta de genes, órgãos e vias metabólicas.
Entretanto, a utilidade experimental de um modelo animal não significa que seus resultados possam ser transferidos diretamente para seres humanos. A afirmação de que animais e humanos são mamíferos é biologicamente verdadeira, mas metodologicamente insuficiente para justificar equivalência fisiológica, clínica ou terapêutica.
O principal erro não está em utilizar animais, mas em tratar o modelo animal como uma representação reduzida do organismo humano, em vez de compreendê-lo como um sistema biológico distinto que reproduz apenas determinados componentes do fenômeno investigado.
1. Ser mamífero não significa apresentar equivalência fisiológica
Mamíferos compartilham características fundamentais, como homeotermia, presença de glândulas mamárias, organização básica dos sistemas cardiovascular, respiratório, nervoso e musculoesquelético e diversos mecanismos moleculares conservados ao longo da evolução. Contudo, essa ancestralidade compartilhada não elimina diferenças relevantes na expressão gênica, no metabolismo, na regulação hormonal, na resposta imune, na composição dos tecidos, na expectativa de vida e na interação entre órgãos.
A conservação de um gene ou de uma proteína entre espécies também não garante que essa estrutura desempenhe exatamente a mesma função, seja expressa na mesma magnitude ou participe da mesma rede regulatória. Os efeitos biológicos não dependem exclusivamente da presença de uma molécula, mas de sua expressão temporal, localização celular, interação com receptores, disponibilidade de substratos e integração com outras vias metabólicas.
Portanto, a semelhança taxonômica fornece plausibilidade para a investigação, mas não constitui prova de validade externa. Um mecanismo observado em um roedor deve ser considerado uma hipótese biologicamente fundamentada para estudos humanos, e não uma demonstração antecipada do que ocorrerá em pessoas.
2. Um modelo animal não reproduz o ser humano; reproduz uma parte do fenômeno
Nenhum modelo experimental precisa reproduzir integralmente o ser humano para ser útil. Entretanto, é necessário definir com precisão qual aspecto da condição humana está sendo modelado.
A validade de um modelo animal pode ser dividida, de maneira simplificada, em três dimensões:
Validade de face: o animal apresenta características aparentemente semelhantes às observadas em humanos?
Validade de construto: o mecanismo usado para produzir a condição experimental corresponde ao mecanismo que produz a condição humana?
Validade preditiva: intervenções que funcionam no modelo também apresentam eficácia e segurança em humanos?
Muitos modelos possuem validade de face, mas apresentam validade de construto ou preditiva limitada. Um animal pode manifestar aumento de marcadores inflamatórios, atrofia muscular, obesidade ou comportamento interpretado como fadiga, sem que a origem, a progressão e as consequências desses fenômenos correspondam à condição humana.
A literatura translacional demonstra que modelos animais podem ser extremamente úteis para investigar mecanismos específicos quando utilizados dentro de seus limites de validade. O problema surge quando um modelo que reproduz apenas uma característica molecular ou fenotípica é apresentado como equivalente à doença, ao treinamento ou à resposta clínica humana completa.
3. As diferenças de escala corporal não são apenas diferenças de tamanho
Um camundongo não é um ser humano em miniatura. A redução do tamanho corporal altera profundamente a organização fisiológica.
Espécies menores apresentam taxas metabólicas relativas mais elevadas, frequência cardíaca muito superior, ciclos de vida mais curtos, diferentes velocidades de renovação celular e distintas relações entre superfície corporal, massa e produção de calor. Essas diferenças obedecem, em parte, a relações alométricas, nas quais as variáveis fisiológicas não aumentam linearmente com o peso corporal.
Isso significa que não é adequado converter doses, cargas ou exposições simplesmente pela proporção do peso corporal. Administrar determinada quantidade de uma substância em miligramas por quilograma a um roedor não garante exposição farmacológica equivalente em humanos. Absorção, distribuição, metabolismo, depuração, ligação a proteínas e meia-vida podem variar amplamente entre espécies.
Mesmo as correções por superfície corporal ou por modelos alométricos são aproximações. Elas ajudam a estimar doses iniciais, mas não eliminam diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas específicas de cada substância, tecido e espécie.
4. As diferenças metabólicas podem modificar completamente a resposta
Roedores possuem metabolismo basal, comportamento alimentar, termorregulação e ritmos de atividade diferentes dos humanos. Camundongos e ratos são predominantemente noturnos, enquanto muitos experimentos são conduzidos durante o período claro, correspondente ao período de repouso dos animais. Isso pode alterar respostas hormonais, metabólicas e comportamentais.
A dieta experimental também representa uma fonte importante de distorção. Dietas chamadas de “ricas em gordura” podem conter proporções e fontes de lipídios muito diferentes da alimentação humana. Além disso, obesidade, resistência à insulina ou dislipidemia podem ser induzidas rapidamente em animais jovens e geneticamente semelhantes, enquanto essas condições se desenvolvem em humanos durante anos ou décadas, em interação com sono, estresse, comportamento, ambiente social, medicamentos e predisposição genética.
No metabolismo muscular, existem semelhanças suficientes para que roedores sejam modelos valiosos, mas também diferenças capazes de impedir uma tradução direta. Revisões sobre metabolismo do exercício destacam que resultados dependem da espécie, linhagem, músculo analisado, estado de treinamento, dieta e protocolo de exercício. Uma adaptação observada em determinado músculo de um camundongo não representa automaticamente a resposta global da musculatura humana.
5. Existem diferenças importantes na musculatura esquelética
A musculatura esquelética de roedores e humanos apresenta diferenças na distribuição de tipos de fibras, na arquitetura muscular, na função locomotora e no padrão de recrutamento motor.
Os animais quadrúpedes distribuem o peso corporal e utilizam seus membros de modo distinto dos seres humanos bípedes. Consequentemente, músculos considerados anatomicamente semelhantes podem exercer funções mecânicas diferentes entre as espécies. A proporção de fibras oxidativas e glicolíticas também varia de acordo com a espécie, a linhagem e o músculo estudado.
Além disso, intervenções experimentais utilizadas para induzir hipertrofia em animais podem estar muito distantes do treinamento humano. Um exemplo é a ablação dos músculos sinergistas, na qual um músculo é removido ou funcionalmente comprometido, produzindo sobrecarga crônica extrema no músculo remanescente. Esse modelo é útil para investigar mecanismos celulares relacionados à sobrecarga, mas não representa uma sessão convencional de treinamento de força.
A sobrecarga resultante pode permanecer durante praticamente todo o dia, provocando alterações inflamatórias, regenerativas e hipertróficas que não reproduzem a exposição intermitente de um ser humano que executa séries de exercícios algumas vezes por semana. A própria literatura reconhece que o modelo de ablação sinergista possui elevada utilidade mecanística, mas sua interpretação translacional exige cautela.
O erro ocorre quando resultados desses experimentos são utilizados para sustentar prescrições específicas de séries, repetições, frequência ou recuperação em humanos. O modelo pode revelar que determinada via participa da hipertrofia, mas geralmente não permite determinar qual programa de treinamento humano é superior.
6. Protocolos animais frequentemente representam exposições desproporcionais
Em estudos experimentais, animais podem receber:
- doses muito elevadas de substâncias;
- exposições contínuas;
- dietas extremas;
- exercícios até exaustão;
- lesões produzidas artificialmente;
- alterações genéticas completas;
- intervenções iniciadas antes do aparecimento da condição estudada.
Essas condições aumentam a capacidade de detectar um efeito, mas podem reduzir a aplicabilidade clínica.
Uma substância administrada antes da indução de uma lesão pode demonstrar um efeito preventivo em animais, embora pacientes humanos procurem tratamento depois que a doença ou lesão já está instalada. Da mesma forma, uma intervenção que funciona em animais jovens, saudáveis e geneticamente homogêneos pode não apresentar o mesmo efeito em humanos idosos, polimedicados, sedentários ou portadores de múltiplas comorbidades.
É essencial distinguir eficácia experimental de efetividade clínica. A eficácia responde se uma intervenção funciona em condições altamente controladas. A efetividade avalia se ela funciona em populações humanas heterogêneas e em condições reais.
7. Animais de laboratório representam uma população excessivamente homogênea
Grande parte dos estudos utiliza animais:
- da mesma linhagem;
- com idades semelhantes;
- alojados em condições padronizadas;
- alimentados com a mesma dieta;
- livres de doenças concomitantes;
- submetidos ao mesmo ciclo de luz e temperatura.
Esse controle aumenta a validade interna, mas limita a validade externa. A população humana apresenta enorme diversidade genética, ambiental, comportamental e clínica.
Na prática, o tratamento que será aplicado a seres humanos deverá funcionar em pessoas de diferentes idades, sexos, níveis de aptidão, padrões alimentares, históricos de treinamento e condições de saúde. Um resultado consistente em uma única linhagem de camundongos pode ser específico daquela linhagem e não representar nem mesmo outros roedores, quanto menos toda a espécie humana.
A utilização predominante de animais jovens também cria uma incompatibilidade evidente quando o objetivo é estudar doenças relacionadas ao envelhecimento. Muitas doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e musculoesqueléticas resultam de processos acumulados durante décadas, algo difícil de reproduzir em animais com ciclos de vida curtos.
8. Sexo biológico e estado hormonal são frequentemente negligenciados
Historicamente, muitos estudos animais utilizaram predominantemente machos, sob a justificativa de reduzir a variabilidade associada ao ciclo estral. Essa escolha pode limitar a aplicabilidade dos resultados às fêmeas e, posteriormente, às mulheres.
Mesmo quando ambos os sexos são incluídos, a simples presença de machos e fêmeas não resolve o problema. É necessário avaliar se o estudo possui poder estatístico suficiente para detectar interação entre sexo e intervenção.
Diferenças hormonais podem alterar metabolismo, inflamação, reparo tecidual, atividade enzimática, farmacocinética e resposta ao treinamento. Consequentemente, um efeito observado em animais machos não deve ser tratado como universal.
9. O ambiente laboratorial modifica a fisiologia dos animais
Animais de laboratório estão sujeitos a fatores que podem alterar os resultados:
- isolamento social ou superlotação;
- tamanho da gaiola;
- temperatura abaixo da zona termoneutra;
- ruído;
- manuseio;
- transporte;
- contenção;
- coleta de sangue;
- anestesia;
- medo;
- ausência de estímulos ambientais.
Esses fatores podem modificar hormônios do estresse, comportamento, imunidade, metabolismo e atividade física espontânea.
A temperatura merece atenção especial. Camundongos frequentemente são mantidos em temperaturas confortáveis para os seres humanos, mas abaixo de sua zona termoneutra. Isso aumenta a termogênese e o gasto energético, podendo interferir em estudos sobre obesidade, metabolismo, tecido adiposo e exercício.
Portanto, mesmo antes de comparar animais e humanos, deve-se perguntar se o próprio ambiente experimental produziu um estado fisiológico artificial.
10. Os desfechos avaliados podem não ser equivalentes
Outro problema central é a equivalência dos desfechos. Um aumento na expressão de uma proteína, na fosforilação de uma enzima ou no RNA mensageiro não significa necessariamente melhora funcional, clínica ou de desempenho.
Em estudos sobre hipertrofia, por exemplo, é necessário distinguir:
- ativação aguda de sinalização;
- síntese proteica muscular;
- aumento de conteúdo proteico;
- aumento da massa muscular;
- aumento da área de secção transversa;
- aumento de força;
- melhora funcional.
Essas variáveis estão relacionadas, mas não são intercambiáveis. A ativação da via mTOR após uma intervenção não comprova que a intervenção produzirá hipertrofia longitudinalmente em humanos. Do mesmo modo, o aumento transitório da síntese proteica não determina isoladamente a magnitude da adaptação muscular crônica.
Um biomarcador molecular deve ser interpretado como um componente do mecanismo, não como substituto automático de um desfecho clínico ou funcional.
11. A temporalidade biológica não pode ser comparada diretamente
Algumas semanas representam parcela considerável da vida de um roedor, mas um período pequeno da vida humana. Isso impede comparações simplistas entre durações experimentais.
Uma intervenção de oito semanas em camundongos não equivale automaticamente a oito semanas em humanos. Tampouco existe uma única fórmula capaz de transformar “idade de camundongo” em “idade humana” para todas as funções biológicas. Sistemas diferentes envelhecem em ritmos diferentes.
Além disso, respostas agudas e crônicas devem ser separadas. Alterações moleculares observadas minutos ou horas após uma intervenção animal não demonstram que o mesmo efeito será mantido após meses de aplicação em humanos.
12. Problemas de desenho experimental agravam a falha de tradução
Parte da dificuldade translacional não decorre apenas das diferenças entre espécies, mas da qualidade metodológica dos estudos pré-clínicos.
Problemas recorrentes incluem:
- ausência de cálculo amostral;
- amostras pequenas;
- falta de randomização;
- ausência de cegamento;
- exclusão inadequada de animais;
- múltiplas comparações sem correção;
- relato incompleto dos métodos;
- escolha seletiva de desfechos;
- publicação preferencial de resultados positivos;
- ausência de replicação independente.
Quando um estudo animal apresenta risco elevado de viés, sua falha de tradução não pode ser atribuída exclusivamente à biologia da espécie. O resultado pode simplesmente não ser confiável nem mesmo para aquela população animal.
A falta de randomização e cegamento tende a aumentar estimativas de efeito em estudos pré-clínicos. Por isso, diretrizes como ARRIVE foram desenvolvidas para aprimorar planejamento, execução e transparência dos experimentos com animais. Apesar disso, deficiências de relato e rigor ainda são frequentemente identificadas.
13. O viés de publicação produz uma literatura artificialmente otimista
Estudos com resultados positivos possuem maior probabilidade de publicação do que experimentos negativos ou inconclusivos. Isso cria uma base de evidências aparentemente mais consistente do que a realidade.
Se dez laboratórios testarem uma intervenção e apenas dois encontrarem resultados positivos, a publicação exclusiva desses dois experimentos poderá criar a impressão de elevada eficácia. Esse viés é particularmente preocupante em estudos pré-clínicos pequenos, nos quais a variabilidade e a probabilidade de resultados extremos são maiores.
A literatura animal pode, portanto, superestimar efeitos antes mesmo do início dos ensaios clínicos. A não publicação de resultados negativos é uma das explicações propostas para a diferença entre o entusiasmo pré-clínico e o desempenho decepcionante em humanos.
14. Significância estatística em animais não representa relevância clínica em humanos
Um resultado estatisticamente significativo indica incompatibilidade dos dados com determinada hipótese nula, considerando o modelo estatístico adotado. Ele não informa, por si só, se o efeito é biologicamente importante ou clinicamente relevante.
Em animais geneticamente semelhantes e mantidos em condições altamente controladas, pequenas diferenças podem alcançar significância estatística. Contudo, essas diferenças podem desaparecer diante da heterogeneidade humana.
Além do valor de p, deveriam ser examinados:
- tamanho do efeito;
- intervalo de confiança;
- precisão da estimativa;
- consistência entre linhagens e espécies;
- relação dose–resposta;
- plausibilidade mecanística;
- replicação independente;
- relevância do desfecho;
- compatibilidade com dados humanos.
A tradução exige convergência de evidências, e não apenas significância estatística em um experimento isolado.
15. Correlação mecanística não garante resposta terapêutica equivalente
Uma via molecular pode participar de um fenômeno em várias espécies sem que sua modulação produza o mesmo resultado terapêutico.
Os organismos possuem redundância biológica. Quando uma via é bloqueada, outras podem compensar sua função. A importância relativa de cada mecanismo também pode variar entre espécies. Por isso, uma intervenção capaz de modificar um marcador em animais pode não alterar o desfecho clínico em humanos.
Além disso, modelos animais geralmente avaliam sistemas simplificados, enquanto doenças humanas são multifatoriais. Obesidade, sarcopenia, diabetes, câncer, dor crônica e doenças cardiovasculares não resultam de uma única via. São produtos da interação entre genética, ambiente, comportamento, envelhecimento, condição socioeconômica e exposições acumuladas.
Reduzir uma condição humana complexa a uma única alteração molecular produz modelos experimentalmente elegantes, mas clinicamente incompletos.
16. A direção do efeito pode ser semelhante, mas sua magnitude pode ser diferente
Mesmo quando animais e humanos respondem na mesma direção, não se deve presumir equivalência quantitativa.
Uma intervenção pode aumentar determinada proteína em ambas as espécies, mas produzir aumento de 300% em camundongos e de apenas 10% em humanos. Também pode apresentar uma janela terapêutica muito diferente ou provocar eventos adversos não identificados no modelo animal.
Portanto, a tradução deve separar duas perguntas:
- O mecanismo existe nas duas espécies?
- A magnitude, a dose, o tempo e as consequências desse mecanismo são equivalentes?
A resposta positiva à primeira não garante resposta positiva à segunda.
17. O histórico de sucesso em animais não assegura sucesso clínico
A literatura biomédica apresenta numerosos tratamentos que demonstraram eficácia em modelos animais, mas falharam em ensaios clínicos por ausência de eficácia ou por toxicidade não prevista.
Uma análise publicada em 2024 sobre a tradução de intervenções animais para humanos encontrou que apenas pequena parcela das intervenções avaliadas alcançava aprovação regulatória, apesar de uma proporção maior chegar às etapas iniciais de testes clínicos. Esse tipo de resultado demonstra que observar concordância inicial não significa completar com sucesso o processo translacional.
Contudo, taxas globais de fracasso devem ser interpretadas com cuidado. Nem toda falha no desenvolvimento de uma intervenção é causada pelo modelo animal. Problemas comerciais, formulação inadequada, seleção de pacientes, desenho ruim dos ensaios clínicos, dose incorreta e baixa qualidade dos estudos pré-clínicos também contribuem.
Assim, a conclusão correta não é que experimentos animais sejam inúteis, mas que sua capacidade preditiva é condicional e frequentemente superestimada.
18. Resultados animais devem gerar hipóteses, não recomendações clínicas
A hierarquia de inferência deve ser clara:
O estudo animal pode demonstrar:
- plausibilidade biológica;
- participação de determinada via;
- resposta de um tecido específico;
- toxicidade potencial;
- relações preliminares de dose;
- mecanismos difíceis de avaliar em humanos.
O estudo animal não pode demonstrar isoladamente:
- eficácia clínica em humanos;
- segurança definitiva;
- dose terapêutica humana;
- superioridade de um protocolo de treinamento;
- indicação para determinada população;
- efeito de longo prazo em condições reais;
- recomendação profissional definitiva.
Consequentemente, frases como “foi comprovado que”, “esse método gera hipertrofia” ou “essa substância melhora o desempenho” são inadequadas quando baseadas exclusivamente em estudos com animais.
Formulações cientificamente mais apropriadas seriam:
- “O mecanismo foi observado em modelo animal.”
- “Os resultados sugerem plausibilidade biológica.”
- “A aplicabilidade em humanos permanece incerta.”
- “São necessários estudos clínicos para confirmar o efeito.”
- “A magnitude e a relevância do efeito em humanos não podem ser determinadas a partir desse modelo.”
19. Como melhorar a tradução entre animais e humanos
Uma pesquisa translacional mais robusta deve adotar diferentes estratégias.
Primeiramente, o modelo deve ser selecionado em função da pergunta científica, e não apenas por conveniência. Os autores precisam justificar por que aquela espécie, linhagem, idade, sexo e condição experimental são adequados.
Em segundo lugar, os estudos devem incorporar randomização, cegamento, cálculo amostral, critérios de exclusão previamente definidos e publicação dos protocolos. A análise deve apresentar tamanhos de efeito e intervalos de confiança, e não apenas valores de p.
Em terceiro lugar, a replicação em diferentes linhagens, sexos, idades, laboratórios e, quando necessário, espécies aumenta a confiança de que o resultado não depende de uma condição experimental excessivamente específica.
Em quarto lugar, os desfechos deveriam ser aproximados entre as etapas translacionais. Biomarcadores mensuráveis tanto em animais quanto em humanos permitem comparações mais confiáveis. A padronização de biomarcadores entre os modelos pode facilitar a passagem da pesquisa pré-clínica para a clínica.
Por fim, os dados animais devem ser integrados a outras fontes:
- culturas de células humanas;
- tecidos humanos;
- estudos observacionais;
- experimentos mecanísticos em humanos;
- organoides;
- sistemas de órgãos em chips;
- modelagem computacional;
- ensaios clínicos.
Modelos bioengenheirados derivados de células humanas não eliminam todos os problemas, pois também simplificam o organismo, mas podem ajudar a identificar respostas especificamente humanas e reduzir algumas lacunas entre espécies.
20. Aplicação específica às Ciências do Movimento Humano
Nas Ciências do Movimento Humano, os modelos animais são especialmente úteis para investigar:
- sinalização molecular após sobrecarga;
- regeneração muscular;
- função mitocondrial;
- atividade de células satélites;
- adaptação de tendões e ossos;
- interação entre exercício e doenças;
- efeitos de inatividade e desnervação;
- mecanismos de fadiga.
Entretanto, a prescrição do exercício é uma intervenção comportamental e biomecânica complexa. Ela envolve aprendizado motor, motivação, percepção de esforço, técnica, adesão, sono, alimentação, histórico esportivo e tomada de decisão.
Esses componentes não são adequadamente reproduzidos por animais submetidos a corrida forçada, natação com carga, estímulo elétrico, subida em escada ou ablação muscular. Embora esses modelos produzam contração ou sobrecarga, eles não reproduzem integralmente o treinamento humano.
Uma sessão de corrida forçada em esteira pode envolver estresse decorrente do método utilizado para obrigar o animal a se movimentar. Uma sessão de natação pode combinar exercício com estresse térmico e risco de exaustão. A estimulação elétrica produz contrações sem a mesma ativação voluntária, sequência de recrutamento motor ou componente perceptivo de uma ação humana.
Por isso, resultados animais podem sustentar a plausibilidade de um mecanismo do exercício, mas não devem ser usados isoladamente para estabelecer a melhor frequência, volume, intensidade, intervalo, exercício ou método de treinamento para pessoas.
Síntese crítica
O fato de animais e seres humanos pertencerem à classe dos mamíferos oferece uma base biológica para a investigação comparativa, mas não autoriza equivalência automática. A semelhança entre espécies é seletiva: alguns mecanismos são altamente conservados, enquanto outros diferem em expressão, magnitude, regulação e consequência funcional.
A pergunta científica correta não é:
“O resultado obtido no animal pode ser aplicado ao ser humano?”
A pergunta mais rigorosa é:
“Qual componente do resultado possui plausibilidade para ser investigado em humanos, considerando as diferenças entre espécie, escala corporal, dose, tecido, idade, sexo, ambiente, modelo de doença e desfecho?”
O estudo animal constitui uma etapa da construção da evidência. Ele não é uma versão preliminar de um ensaio clínico nem uma prova indireta de eficácia humana.
Portanto, a extrapolação deve ser proporcional à qualidade do modelo e ao nível de concordância entre diferentes fontes de evidência. Quanto maior a distância entre o modelo experimental e a condição humana real, mais modesta deve ser a conclusão.
Em termos epistemológicos, estudos animais são mais fortes para responder “como determinado mecanismo pode funcionar?” do que para responder “essa intervenção funcionará, será segura e terá relevância clínica em seres humanos?”
A transição entre essas perguntas exige validação humana.
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